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对中医药注射剂安全性的关于政策,中中药注射

2019-12-31 04:17

中药注射液有效成分不明以及由此带来的用药安全一直是制约产业发展的主要问题。具体到天然植物药,欧美各国包括中国的监管理念日趋一致,即均对植物药的药品安全质量给予了极大的关注。早在几年前,国家药监局就下发了《国家食品药品监督管理局关于印发中药、天然药物注射剂基本技术要求的通知》,通过政策引导中药注射液行业健康发展,通过提高标准促进行业资源整合,实现优胜劣汰,提升对中药注射剂安全性的质量,保证行业健康发展。 为了进一步提高中药注射剂的安全性和质量可控性,国家药监局决定在全国范围内开展中药注射剂安全性再评价工作,于2009年01月13日发布《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》,提出了《中药注射剂安全性再评价工作方案》,该方案指出:“中药注射剂存在着安全风险,主要体现在基础研究不充分、药用物质基础不明确、生产工艺比较简单、质量标准可控性较差,以及药品说明书对合理用药指导不足、使用环节存在不合理用药等”,必须“加强中药注射剂不良反应监测”。其工作原则和目标是按照“全面评价、分步实施、客观公正、确保安全”的原则,全面开展中药注射剂安全性再评价工作,通过开展中药注射剂生产工艺和处方核查、全面排查分析评价、有关评价性抽验、不良反应监测、药品再评价和再注册等工作,进一步规范中药注射剂的研制、生产、经营、使用秩序,消除中药注射剂安全隐患,确保公众用药安全。 2009年07月16日,国家药监局发布《关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知》,指出:“中药注射剂生产企业要强化对原辅料供应商的审计,加强对制剂稳定性、产品批间一致性的研究工作,要特别注意对热原、无菌和无效高分子物质控制的自我检查,并开展关键工艺的验证工作,保证产品质量”,并提出了《中药注射剂安全性再评价质量控制要点》、《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》、《中药注射剂安全性再评价资料报送要求》。

据国家食品药品监督管理局网站消息,全国中药注射剂安全性再评价工作将于近期全面启动,为达到提高药品标准、控制安全隐患、提高产品质量、及时淘汰存在严重安全隐患品种的目的,国家食品药品监督管理局特起草《中药注射剂安全性再评价质量控制要点》作为再评价的技术要求。 《要点》对涉及中药注射剂生产使用的原料、辅料及包装材料、生产工艺、质量检测和稳定性考察等五个方面提出要求,以保证中药注射剂质量的稳定均一。中药注射剂安全性再评价质量控制要点 按照《中药注射剂安全性再评价工作方案》及《中药注射剂安全性再评价工作实施方案》的有关要求,为控制已上市中药注射剂的安全风险,确保公众用药安全有效,制订本要点。 中药注射剂的生产应符合药品GMP关于无菌制剂的有关规定,应具备相应的人员、厂房、设备、设施及各项管理制度并严格实施,应加强原料、辅料及包装材料、生产工艺等各环节的质量管理,进行有效的全过程质量控制和检测,保证中药注射剂质量的稳定均一。 一、原料 1.中药注射剂的处方组成及用量应与国家标准一致。 2.应采取有效措施保证原料质量的稳定。应固定药材的基原、药用部位、产地、采收期、产地加工、贮存条件等,建立相对稳定的药材基地,并加强药材生产全过程的质量控制,尽可能采用规范化种植的药材。药材标准中包含多种基原的,应固定使用其中一种基原的药材。无人工栽培药材的,应明确保证野生药材质量稳定的措施和方法。如确需固定多个基原或产地的,应提供充分的研究资料,并保证药材质量稳定。 处方中饮片的生产企业、炮制方法和条件应固定,药材来源及饮片质量应具有可追溯性,药材的要求同上。处方中含有批准文号管理原料的,应固定合法来源,严格进行供应商审计,其生产条件应符合GMP要求。 3.应根据质量控制的需要,建立可控性强的注射剂用原料质量标准,完善质量控制项目,如指纹图谱、浸出物检查等,以体现原料的特点以及与制剂质量控制的相关性,保证原料的质量稳定。 二、辅料及包装材料 1.中药注射剂所用辅料的种类及用量应与国家标准一致。包装材料应与批准的一致。 2.注射用辅料、直接接触药品的包装材料应固定生产企业,严格进行供应商审计。 3.注射剂用辅料应符合法定药用辅料标准或注射用要求。应加强辅料的质量控制,保证辅料的质量稳定。必要时应进行精制,并制订相应的质量标准。 4.注射剂用直接接触药品的包装材料应符合相应质量标准的要求,必要时应进行相容性研究。 三、生产工艺 1.中药注射剂的生产工艺不得与法定质量标准的相违背。否则应提供相关的批准证明文件。 2.中药注射剂应严格按工艺规程规定的工艺参数、工艺细节及相关质控要求生产,并强化物料平衡和偏差管理,保证不同批次产品质量的稳定均一。关键生产设备的原理及主要技术参数应固定。 3.生产工艺过程所用溶剂、吸附剂、脱色剂、澄清剂等应固定来源,并符合药用要求,用于配液的还应符合注射用要求,必要时应进行精制,并制订相应的标准。 4.法定标准中明确规定使用吐温-80作为增溶剂的,应规定使用剂量范围,并进行相应研究和质量控制。 5.生产工艺过程中应对原辅料、中间体的热原污染情况进行研究,根据情况设置监控点。应明确规定除热原的方法及条件,如活性炭的用量、处理方法、加入时机、加热温度及时间等,并考察除热原效果及对药物成分的影响。 6.如采用超滤等方法去除注射剂中的大分子杂质,应不影响药品有效成分,并明确相关方法和条件,如滤器、滤材的技术参数(包括滤材的材质、孔径及孔径分布、流速、压力等)等,说明滤膜完整性测试的方法及仪器,提供超滤前后的对比研究资料。可在不影响药品有效成分的前提下,去除无效的已知毒性成分,并进行相应研究。 7.注射剂的整个生产过程中均应严格执行GMP,关键工序、主要设备、制水系统及空气净化系统等必须符合要求,并采取措施防止细菌污染,对原辅料、中间体的微生物负荷进行有效控制。应采用可靠的灭菌方法和条件,保证制剂的无菌保证水平符合要求(小容量注射剂及粉针剂的微生物存活概率不得高于10-3;大容量注射剂的微生物存活概率不得高于10-6),并提供充分的灭菌工艺验证资料。 四、质量检测 应根据注射剂质量控制的需要,结合质量及基础研究情况,建立合理的检测项目和检测方法,并对产品质量进行检测。 1.质控项目的设置应充分考虑注射给药以及药品自身的特点,并尽可能全面反映药品的质量状况。 2.检测方法应具有充分的科学性和可行性,并经过方法学验证,符合相应要求。 3.检查项除应符合现行版《中国药典》一部附录制剂通则“注射剂”项下要求外,还应根据研究结果,建立必要的检查项目,如色泽、pH值、重金属、砷盐、炽灼残渣、总固体、降压物质、异常毒性检查及刺激、过敏、溶血与凝聚试验等检查项目,注射用无菌粉末应检查水分。此外,有效成份注射剂应对主成份以外的其他成份的种类及含量进行必要的限量检查。对于具体品种的工艺条件下可能存在、而质量研究中未检出的大类成份,应建立排除性检查方法。挥发性成份制成的制剂,应采用挥发性成份总量替代总固体检查。必要时,应建立大分子量物质检查项。 4.应建立中药注射剂的指纹图谱,并根据与制剂指纹图谱的相关性建立原料、中间体的指纹图谱。指纹图谱应尽可能全面反映注射剂所含成份的信息。注射剂中含有的大类成份,一般都应在指纹图谱中得到体现,必要时应建立多张指纹图谱,以适应检出不同大类成份的要求。 5.多成份注射剂应根据情况建立与安全性相关成份的含量测定或限量检查方法,如毒性成份、致敏性成份等。处方药味中含有单一已上市注射剂成份的,应建立其含量测定方法。含有多种大类成分的,一般应采用具专属性的方法分别测定各大类成分中至少一种代表性成份的含量。含量测定项应确定合理的含量限度范围。 6.以药材或饮片投料的,应制订中间体的质量标准,质控项目至少应包括性状、浸出物或总固体、含量测定、指纹图谱、微生物等指标。 五、稳定性考察 应对中药注射剂生产涉及的药材、提取物、中间体等进行稳定性考察,规定贮存条件及贮藏时间。应提供上市后产品留样稳定性考察及回顾性分析研究资料。

在《中药注射剂安全性再评价质量控制要点》中,要求“有效成份注射剂应对主成份以外的其他成份的种类及含量进行必要的限量检查”;在《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》中,要求“原料、中间体、制剂均应分别研究建立指纹图谱。还应进行原料、中间体、制剂指纹图谱的相关性研究。指纹图谱的研究应全面反映注射剂所含成份的信息”。 《中药、天然药物注射剂基本技术要求》和《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》从药学、药理毒理、临床试验等方面提出了系统的技术要求,对原辅料、制备工艺、质量标准、稳定性研究、非临床安全性等问题均作出了详细规定,要求有效成份制成的注射剂,主药成份的含量应不少于90%;多成份制成的注射剂,总固体中结构明确成份的含量应不少于60%;经质量研究明确结构的成份应在指纹图谱中得到体现。 国家药监局分期分批组织对重点品种进行了风险效益评价,第一批开展风险效益评价的品种为双黄连注射剂和参麦注射剂。近日,国家药监局发布《关于做好 2010 年中药注射剂安全性再评价工作的通知》,为全面开展中药注射剂安全性再评价,将鱼腥草注射液、鱼金注射液作为第二批综合评价品种,组织开展综合评价。

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